Penetrância e expressividade na manifestação dos signos. Palestra: A influência dos fatores ambientais na ação dos genes (pleiotropia, expressividade, penetrância)

12.09.202227.05.2017

Um gene que está presente no genótipo na quantidade necessária para a manifestação (1 alelo para características dominantes e 2 alelos para características recessivas) pode se manifestar como uma característica em graus variados em diferentes organismos (expressividade) ou não aparecer (penetrância). . Causas:

variabilidade de modificação (impacto das condições ambientais)
variabilidade combinativa (influência de outros genes do genótipo).

expressividade- o grau de manifestação fenotípica do alelo. Por exemplo, os alelos dos grupos sanguíneos AB0 em humanos têm expressividade constante (sempre aparecem em 100%) e os alelos que determinam a cor dos olhos têm expressividade variável. Uma mutação recessiva que reduz o número de facetas oculares em Drosophila reduz o número de facetas em diferentes indivíduos de maneiras diferentes, até sua completa ausência.

Penetrância- a probabilidade de uma manifestação fenotípica de uma característica na presença do gene correspondente. Por exemplo, a penetrância da luxação congênita do quadril em humanos é de 25%, ou seja, apenas 1/4 dos homozigotos recessivos sofrem da doença. Significado médico-genético da penetrância: uma pessoa saudável, na qual um dos pais sofre de uma doença com penetrância incompleta, pode ter um gene mutante não expresso e transmiti-lo aos filhos.

A manifestação da ação de um gene tem certas características.

O mesmo gene mutante em diferentes organismos pode manifestar seu efeito de maneiras diferentes. Isso se deve ao genótipo de um determinado organismo e às condições ambientais em que ocorre sua ontogênese.

A manifestação fenotípica de um gene pode variar no grau de expressão da característica. Este fenômeno é N.

V. Timofeev-Resovsky, em 1927, propôs chamar a expressividade do gene. A ação de um gene pode ser mais ou menos constante, persistente em sua manifestação ou instável, variável. Com a variabilidade na manifestação de um gene mutante em diferentes organismos, encontramos com bastante frequência. A Drosophila possui uma forma mutante "eyeless" (sem olhos) com um número de facetas bastante reduzido. Olhando para a prole de um par parental, pode-se ver que em algumas moscas os olhos são quase totalmente desprovidos de facetas, enquanto em outras o número de facetas nos olhos atinge a metade do número normal.

O mesmo fenômeno é observado na realização de muitos personagens em outros animais e plantas.

Um e o mesmo traço mutante pode se manifestar em alguns indivíduos e não se manifestar em outros indivíduos de um grupo relacionado. N.V. Timofeev-Resovsky chamou esse fenômeno penetrância expressão genetica. A penetrância é medida pela porcentagem de indivíduos em uma população que tem um fenótipo mutante.

Na penetrância total (100%), o gene mutante exerce seu efeito em cada indivíduo que o possui; com penetrância incompleta (menos de 100%), o gene não mostra seu efeito fenotípico em todos os indivíduos.

expressividade, assim como a penetrância, deve-se à interação de genes no genótipo e à diferente resposta deste último a fatores ambientais. Expressividade e penetrância caracterizam a expressão fenotípica de um gene. A penetrância reflete a heterogeneidade de linhas, populações, não pelo gene principal que determina uma característica particular, mas por genes modificadores que criam um ambiente genotípico para a expressão gênica.

Expressividade é a reação de genótipos semelhantes ao ambiente. Ambos os fenômenos podem ter um valor adaptativo para a vida de um organismo e população e, portanto, a expressividade e a penetrância da expressão gênica são mantidas pela seleção natural. Esses dois fenômenos são muito importantes a serem levados em consideração na seleção artificial.

A expressividade de um gene em desenvolvimento depende da ação de fatores ambientais.

A maneira mais fácil até agora é rastrear a influência de vários agentes externos em genes mutantes. Assim, no milho são conhecidos genes mutantes que determinam nanismo vegetal, geotropismo positivo (plantas inclinadas), etc. A ação desses genes é baseada em alterações bioquímicas correspondentes. Sabe-se, por exemplo, que substâncias de crescimento do tipo auxina são necessárias para o crescimento normal da planta. Na forma anã mutante do milho, a auxina é produzida normalmente, mas o gene anão inibe a formação de uma enzima que oxida a auxina, resultando na redução da atividade da auxina, o que leva à inibição do crescimento da planta.

Se tal planta for tratada durante o crescimento com ácido giberélico, a planta acelera o crescimento e torna-se fenotipicamente indistinguível do normal.

A adição de ácido giberélico, por assim dizer, compensa o que o alelo normal do gene do nanismo teria que produzir.

Efeito do ácido giberélico no crescimento do milho

A partir desse exemplo, pode-se perceber que o gene controla a formação de uma determinada enzima que altera o padrão de crescimento da planta. Assim, conhecendo o mecanismo de ação do gene mutante, é possível corrigir e normalizar os defeitos por ele causados.

Lembre-se de que a coloração do coelho do Himalaia é determinada por um membro de uma série de alelos múltiplos - c11.

A manifestação fenotípica habitual deste gene à temperatura normal (cerca de 20°C) caracteriza-se pelo facto de, com uma coloração geral branca da pelagem, as pontas das patas, orelhas, focinho e cauda do coelho se revelarem preto.

Mudança fenotípica na cor da pelagem do coelho do Himalaia sob a influência de várias temperaturas

Essa cor depende tanto de certas reações bioquímicas que ocorrem na pele associadas à produção de pigmentos melanísticos quanto da temperatura ambiente.

A mesma figura mostra que um coelho criado a temperaturas superiores a 30° revela-se completamente branco. Se você arrancar uma pequena área de lã branca e depois esfriá-la sistematicamente, a lã preta crescerá nela. Nesse caso, o efeito da temperatura afeta a manifestação do gene, afetando a produção de certas enzimas.

Na planta de prímula, é conhecido um gene de cor de flor, que também manifesta seu efeito dependendo da temperatura.

Se as plantas forem cultivadas a uma temperatura de 30-35 ° e alta umidade, as flores serão brancas e a uma temperatura mais baixa - vermelhas.

Em 1935, F. A. Smirnov estudou o número de mutações induzidas em Drosophila: letal, semi-letal e mutações com viabilidade aumentada e normal, e encontrou uma proporção diferente das classes listadas em diferentes condições de temperatura.

Posteriormente, isso também foi confirmado em populações de Drosophila pseudoobscura. Da população selvagem desta espécie foram isolados mutantes que se desenvolveram normalmente a uma temperatura de 16,5°C, a 21°C eram semilegais e a 25°C revelaram-se completamente letais. Esse tipo de pesquisa está sendo conduzido agora em mutações em microorganismos.

Essas mutações são chamadas de mutações âmbar.

O gene rim (k) é conhecido na vespa Habrobracon hebitor. Tem quase 100% de penetrância como letal a 30°C, e em baixa temperatura o desenvolvimento quase não se manifesta. Este tipo de dependência de penetrância em condições ambientais é conhecido pela maioria das mutações em todos os animais, plantas e microorganismos.

A ação do mesmo fator ambiental afeta genes diferentes de maneiras diferentes, e fatores diferentes afetam a expressão do mesmo gene de maneiras diferentes.

O estudo da influência de fatores ambientais mostrou que alguns genes recessivos, que em condições normais em um estado heterozigoto não se manifestam fenotipicamente, podem aparecer em condições alteradas.

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Nenhuma característica é herdada. As características se desenvolvem com base na interação do genótipo e do ambiente. Apenas o genótipo é herdado, ou seja, um complexo de genes que determina a norma da reação biológica do corpo, alterando a manifestação e a gravidade dos sinais em diferentes condições ambientais.

Assim, o corpo reage às propriedades do ambiente externo. Às vezes, o mesmo gene, dependendo do genótipo e das condições ambientais, manifesta uma característica de maneiras diferentes ou altera a plenitude da expressão.

O grau de manifestação do fenótipo - expressividade b. Figurativamente, pode ser comparado com a gravidade da doença na prática clínica. A expressividade obedece às leis da distribuição gaussiana (algumas em pequena ou média quantidade).

A variabilidade na expressividade é baseada em fatores genéticos e ambientais. A expressividade é um indicador muito importante da expressão fenotípica de um gene. Quantitativamente, seu grau é determinado por meio de um indicador estatístico.

expressividadeé também um indicador que caracteriza a manifestação fenotípica da informação hereditária.

Caracteriza a gravidade do traço e, por um lado, depende da dose do alelo do gene correspondente na herança monogênica ou da dose total dos alelos do gene dominante na herança poligênica e, por outro lado, de fatores ambientais. Um exemplo é a intensidade da cor vermelha das flores da beleza noturna, que diminui na série dos genótipos AA, Aa, aa, ou a intensidade da pigmentação da pele em humanos, que aumenta com o aumento do número de alelos dominantes no sistema poligênico de 0 a 8 (ver Fig.

arroz. 3.80). A influência de fatores ambientais na expressividade do traço é demonstrada por um aumento no grau de pigmentação da pele em humanos sob irradiação ultravioleta, quando aparece um bronzeado, ou um aumento na densidade da lã em alguns animais, dependendo de mudanças no regime de temperatura em diferentes estações do ano.

O traço genético pode nem aparecer em alguns casos.

Se o gene está no genótipo, mas não aparece, é penetrado. (Cientista russo Timofeev-Risovsky 1927). Penetrância- o número de indivíduos (%) que exibem um determinado gene no fenótipo, em relação ao número de indivíduos em que essa característica poderia se manifestar.

A penetrância é inerente à expressão de muitos genes. O princípio é importante - "tudo ou nada" - ou se manifesta ou não.

- pancreatite hereditária - 80%

– luxação do quadril – 25%

- malformações dos olhos

– retinoblastoma – 80%

– otosclerose – 40%

– kolotokoma – 10%

— penetrância reflete a frequência da manifestação fenotípica das informações disponíveis no genótipo.

Corresponde ao percentual de indivíduos em que o alelo dominante do gene se manifestou como traço, em relação a todos os portadores desse alelo.

A penetrância incompleta do alelo dominante do gene pode ser devida ao sistema genótipo em que esse alelo funciona e que é uma espécie de ambiente para ele. A interação de genes não alélicos no processo de formação do traço pode levar, com certa combinação de seus alelos, à não manifestação do alelo dominante de um deles.

A coreia de Huntington se manifesta por espasmos involuntários da cabeça. Membros, gradualmente progride e leva à morte.

Pode aparecer no início do período pós-embrionário, na idade adulta, ou não aparecer. Tanto a expressividade quanto a penetrância são suportadas pela seleção natural, ou seja,

os genes que controlam os sinais patológicos podem ter expressividade e penetrância diferentes: nem todos os portadores do gene adoecem, e o grau de manifestação será diferente nas pessoas doentes.

A manifestação ou manifestação incompleta de um traço, assim como sua ausência, depende do ambiente e da ação modificadora de outros genes.

O gene pode agir pleiotropicamente(múltiplo), ou seja influenciam indiretamente o curso de várias reações e o desenvolvimento de muitos sinais. Os genes podem influenciar outras características em diferentes estágios da ontogenia.

Se o gene for ativado na ontogenia tardia, haverá pouco efeito. Se nas fases iniciais, as mudanças são mais significativas.

Fenilcetanúria. Os pacientes têm uma mutação que desliga a enzima - fenilalanina - hidrolase. Portanto, a fenilalanina não é convertida em tirosina. Como resultado, a quantidade de fenilalanina no sangue aumenta. Se esta patologia for detectada precocemente (até 1 mês) e a criança for transferida para outra dieta, o desenvolvimento ocorre normalmente, se for posterior - o tamanho do cérebro é reduzido, retardo mental, eles não se desenvolvem normalmente, não há pigmentação, habilidades mentais são mínimas.

A pleiotropia reflete a integração de genes e características.

Uma pessoa tem um gene patológico que leva à síndrome de Fanconi (malformação ou ausência do polegar, defeito ou ausência do rádio, subdesenvolvimento do rim, manchas de pigmentação marrom, falta de células sanguíneas).

Existe um gene associado ao cromossomo X.

Imunidade a infecções e falta de células sanguíneas.

O gene dominante ligado ao cromossomo X é a pilonefrite, perda auditiva labiríntica.

Síndrome de Marfany - dedos de aranha, deslocamento da lente do olho, malformações do coração.

Genocopia(gr.

O conceito de penetrância e expressividade dos genes.

genos gênero, origem + lat. conjunto de cópias) - o termo foi proposto em 1957
O geneticista alemão H.Nachtsheim denota alterações semelhantes na mesma característica sob a influência de diferentes genes não alélicos, às vezes chamados de genes miméticos de um grupo heterogêneo.

genocópias- genocópias.

As mesmas mudanças no fenótipo, causadas por alelos de genes diferentes, bem como ocorrem como resultado de várias interações gênicas ou violações de vários estágios de um processo bioquímico com a cessação da síntese do produto final, por exemplo, em Drosophila melanogaster, são conhecidas várias mutações de genes não alélicos que causam o fenótipo de olhos vermelhos (síntese de pigmento marrom prejudicada).

42. Variabilidade.

Formas de variabilidade: modificação e genotípica, seu significado na ontogénese e evolução.

Variabilidade

Uma das marcas da vida é a mudança.

Qualquer organismo vivo é diferente de outros membros da espécie.

Variabilidade- a propriedade dos organismos vivos de existir em diferentes formas. grupo E Individual variabilidade - classificação por significância evolutiva.

A variabilidade realizada por um grupo de organismos é chamada de grupo, em um organismo ou um grupo de suas células é chamada de individual.

— fenotípico

- aleatório

- modificação

— genotípico

- somático

- generativo (mutacional, combinativo)

um gene

b) cromossômica

c) genômica

Variabilidade de modificação

fenocópias. Fenocópias- modificações fenotípicas causadas por condições ambientais que mimetizam características genéticas.

A variabilidade é hereditária (indefinida, genotípica individual) e não hereditária (definida, grupal, modificação). A variabilidade hereditária está associada a uma mudança no genótipo, não hereditária - com uma mudança no fenótipo sob a influência das condições ambientais.

Valor do mod: Adaptação - adaptação a determinadas condições ambientais

Significa genótipo.

ismo: Material para seleção natural e artificial, distribuição de novas mudanças hereditárias em uma população.

43. Variabilidade fenotípica e seus tipos. Modificações e suas características.

A taxa de reação do sinal. Fenocópias. Natureza adaptativa das modificações.

Pela natureza da mudança de sinais e mecanismo:

— fenotípico

- aleatório

- modificação

Variabilidade de modificação reflete uma mudança no fenótipo sob a influência de fatores ambientais (fortalecimento e desenvolvimento da massa muscular e óssea em atletas, aumento da eritropoiese nas altas montanhas e no extremo norte).

Um caso especial de variabilidade fenotípica - fenocópias. Fenocópias- modificações fenotípicas causadas por condições ambientais que mimetizam características genéticas. Sob a influência de condições externas em um organismo geneticamente normal, são copiados sinais de um genótipo completamente diferente.

A manifestação do daltonismo pode ocorrer sob a influência da nutrição, má constituição mental, aumento da irritabilidade.

Uma pessoa desenvolve uma doença de vitiligo (1% das pessoas) - uma violação da pigmentação da pele. 30% dos pacientes têm um defeito genético, o restante tem vitiligo ocupacional (exposição ao corpo de substâncias químicas e tóxicas especiais). Na Alemanha, há 15 anos, as crianças nasciam com fecomelia - braços de nadadeiras encurtados. Ele revelou. Que o nascimento dessas crianças ocorreu se a mãe tomou Telidomid (um sedativo indicado para mulheres grávidas).

Como resultado, o genótipo normal não mutante recebeu uma mutação.

As fenocópias aparecem na maioria dos casos sob a ação do meio externo nas fases iniciais da embriogênese, o que leva a doenças congênitas e malformações.

A presença de fenocópias dificulta o diagnóstico de doenças.

Data de publicação: 2015-01-26; Leia: 3805 | Violação de direitos autorais da página

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Expressividade

Expressividade: não é a mesma manifestação de um traço em indivíduos que apresentam esse traço; o grau de manifestação fenotípica da mutação.

Um exemplo é a manifestação da mutação Lobe, que altera os olhos em Drosophila. A mutação é dominante, mas se compararmos indivíduos heterozigotos, então, apesar do mesmo genótipo, sua manifestação é muito diferente - desde a completa ausência de olhos até olhos grandes, quase selvagens.

No meio, existem indivíduos com todas as variações oculares possíveis. Este é um caso de expressividade variável. No caso mais simples, pode-se falar de uma manifestação forte e fraca de uma característica se o alelo que codifica essa característica for penetrante. A penetrância é uma característica qualitativa que leva em conta apenas a manifestação ou não de uma característica. A expressividade leva em conta o lado quantitativo da manifestação do traço, se ele se manifestou.

A expressividade reflete a natureza e gravidade dos sintomas, bem como a idade de início da doença.

Um exemplo claro dessa variabilidade é o MEN tipo I.

Pacientes da mesma família com a mesma mutação podem ter hiperplasia ou neoplasia de um ou de todos os tecidos endócrinos, incluindo pâncreas, glândulas paratireoides, hipófise e tecido adiposo. Como resultado, o quadro clínico da doença é extremamente diversificado: em pacientes da mesma família, pode-se detectar úlcera péptica, hipoglicemia, urolitíase ou tumores hipofisários.

5.8. expressividade e penetração. Genocópias

Às vezes, em doenças dominantes caracterizadas pela formação de tumores, as diferenças na expressividade são devidas a mutações adicionais nos genes supressores de tumor.

Não está totalmente claro se a variabilidade na idade de início da doença deve ser considerada como resultado da expressividade variável. Por um lado, para provar a penetrância incompleta, é necessário um exame completo dos familiares e observação ao longo de suas vidas.

Por outro lado, a ausência de expressão pode ser considerada como expressão mínima do gene.

Se uma pessoa que sofre de uma doença dominante deseja saber o quão grave será a doença em seu filho que herdou uma mutação, ela levanta a questão da expressividade. Com a ajuda do diagnóstico genético, é possível identificar uma mutação que nem sequer se manifesta, mas é impossível prever a amplitude de expressão de uma mutação em uma determinada família.

A expressividade variável, até a completa ausência de expressão gênica, pode ser devida a:

- a influência de genes localizados no mesmo ou em outros loci;

- a influência de fatores externos e aleatórios.

Por exemplo, a gravidade da ovalocitose hereditária causada por um defeito na espectrina alfa depende do grau de expressão gênica. Nos heterozigotos, a baixa expressão do alelo mutante facilita a doença, enquanto o alelo homólogo (alelo trans) a agrava.

Na fibrose cística, a gravidade da mutação R117H (substituição de arginina por histidina na posição 117 da proteína reguladora da condutância da membrana) depende da ação cis do polimorfismo no sítio de splicing, que determina a concentração de mRNA normal.

Genes localizados em outros loci também afetam a manifestação da mutação. Assim, a gravidade da anemia falciforme depende do genótipo do locus da cadeia alfa da globina, e as hiperlipoproteinemias monogênicas dependem do genótipo de vários loci.

A gravidade das hiperlipoproteinemias monogênicas, porfirias e hemocromatose depende da dieta, consumo de álcool, tabagismo e exercício. Um exemplo da influência de fatores aleatórios é a gravidade variável e a prevalência de lesões em gêmeos idênticos com retinoblastoma, neurofibromatose ou esclerose tuberosa.

Fatores aleatórios determinam diferenças na inativação do cromossomo X em meninas gêmeas heterozigotas idênticas com doença ligada ao cromossomo X ou rearranjos e mutações gênicas durante a maturação dos genes de imunoglobulina e receptores de linfócitos T que reconhecem antígenos.

Embora a penetrância e a expressividade das doenças autossômicas dominantes sejam comumente mencionadas, os mesmos princípios se aplicam às doenças cromossômicas, autossômicas recessivas, ligadas ao cromossomo X e poligênicas.

Links:

No paciente A, a rinite é leve (“cheirar”), o que permite dispensar um lenço durante o dia; no paciente B, a rinite é moderadamente expressa (2-3 lenços diários); o paciente C tem um alto grau de rinite (5-6 lenços).

Ao falar da expressividade não de um sintoma isolado, mas da doença como um todo, os médicos costumam avaliar o quadro do paciente como satisfatório ou de gravidade moderada, ou grave,

neste caso, o conceito de expressividade é semelhante ao conceito de "gravidade do curso da doença".

Penetrância- é a probabilidade de manifestação da mesma característica em diferentes indivíduos que possuem um gene que controla essa característica. A penetrância é medida como a porcentagem de indivíduos com uma determinada característica do número total de indivíduos que são portadores do gene que controla essa característica.

0 está incompleto ou completo.

Um exemplo de doença com penetrância incompleta é a mesma rinite com 0RVI. Assim, podemos supor que o paciente A não tem rinite (mas há outros sinais da doença), enquanto os pacientes B e C têm rinite.

7. Tipos de herança de traços, suas características. expressividade e penetração.

Portanto, neste caso, a penetrância da rinite é de 66,6%.

Um exemplo de doença com penetrância completa é a autossômica dominante coreia de Huntington(4r16). 0na se manifesta principalmente em pessoas de 31 a 55 anos (77% dos casos), em outros pacientes - em idades diferentes: tanto nos primeiros anos de vida quanto aos 65, 75 anos e mais. É importante ressaltar que se o gene dessa doença for passado para um descendente de um dos pais, a doença se manifestará definitivamente, que é a penetrância total.

É verdade que nem sempre o paciente sobrevive à manifestação da coreia de Huntington, morrendo por outra causa.

Genecópia e suas causas
Genocópias (lat.

genocópia) são fenótipos semelhantes formados sob a influência de diferentes genes não alélicos.
Vários sinais semelhantes na manifestação externa, incluindo doenças hereditárias, podem ser causados por vários genes não alélicos. Esse fenômeno é chamado de genocópia.

A natureza biológica das genocópias reside no fato de que a síntese das mesmas substâncias na célula, em alguns casos, é realizada de maneiras diferentes.

Na patologia hereditária de uma pessoa, as fenocópias - alterações de modificação - também desempenham um papel importante.

Devem-se ao fato de que no processo de desenvolvimento, sob a influência de fatores externos, uma característica que depende de um determinado genótipo pode mudar; ao mesmo tempo, os traços característicos de outro genótipo são copiados.

Ou seja, são as mesmas alterações no fenótipo, causadas por alelos de diferentes genes, além de ocorrerem como resultado de várias interações gênicas ou violações de vários estágios de um processo bioquímico com a cessação da síntese.

Manifesta-se como efeito de certas mutações que copiam a ação dos genes ou sua interação.

Uma mesma característica (grupo de características) pode ser devida a diferentes causas genéticas (ou heterogeneidade). Tal efeito, por sugestão do geneticista alemão H. Nachtheim, foi obtido em meados dos anos 40 do século XX.

Nome gencópia. Três grupos de causas de genopia são conhecidos.

Causas do primeiro grupo combina heterogeneidade devido a polilocus, ou a ação de diferentes genes localizados em diferentes loci em diferentes cromossomos. Por exemplo, 19 tipos (subtipos) de mucopolissacaridoses foram identificados entre as doenças hereditárias do metabolismo de açúcares complexos - glicoseaminoglicanos. Todos os tipos de personagem

teriziruyutsya defeitos de diferentes enzimas, mas se manifestam pelos mesmos (ou semelhantes) sintomas dismorfismo gargoílico ou o fenótipo de Quasimodo, o sineiro, protagonista do romance "Catedral de Notre Dame" do clássico da literatura francesa Victor Hugo.

Um fenótipo semelhante é frequentemente observado em mucolipidoses (distúrbios do metabolismo lipídico).

Outro exemplo de polylocus é a fenilcetonúria. Agora, não só o seu tipo clássico, causado por uma deficiência de fenilalanina-4-hidroxilase (12q24.2), mas também três formas atípicas foram identificadas: uma causada por uma deficiência de dihidropteridina redutase (4p15.1), e duas mais são causadas por uma deficiência das enzimas piruvoiltetrahidropterina sintetase e tetrahidrobiopterina (correspondentes a genes ainda não identificados).

Exemplos adicionais de polylocus: glicogenoses (10 genocópias), síndrome de Ellers-Danlos (8), neurofibramatose de Recklinghausen (6), hipotireoidismo congênito (5), anemia hemolítica (5), doença de Alzheimer (5), síndrome de Bardet-Biedl (3) , câncer de mama (2).

Causas do segundo grupo une a heterogeneidade intralocus.

É devido ao alelismo múltiplo (ver Capítulo 2) ou à presença compostos genéticos, ou heterozigotos duplos possuindo dois alelos patológicos idênticos em loci idênticos de cromossomos homólogos. Um exemplo desta última é a beta-talassemia heterozigótica (11p15.5), que resulta de deleções de dois genes que codificam cadeias beta de globinas, levando à elevação da hemoglobina HbA2 e à elevação (ou normal) da hemoglobina HbF.

Causas do terceiro grupo combina heterogeneidade devido a mutações em pontos diferentes no mesmo gene.

Um exemplo é a fibrose cística (7q31-q32), que se desenvolve devido à presença de quase 1.000 mutações pontuais no gene responsável pela doença.

Com um comprimento total do gene da fibrose cística (250 mil bp), espera-se detectar até 5.000 dessas mutações nele. Esse gene codifica uma proteína responsável pelo transporte transmembrana de íons cloreto, o que leva ao aumento da viscosidade da secreção das glândulas exócrinas (sudoríparas, salivares, sublinguais etc.) e ao bloqueio de seus ductos.

A maioria deles surge de polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (RFLP) ou polimorfismo de número de repetição em tandem (VNTP). Estabelecido: a principal mutação do gene da fenilcetonúria em populações eslavas é R408 W/

Efeito de pleiotropia

A ambigüidade acima mencionada na natureza das relações entre genes e traços também é expressa em efeito de pleiotropia ou ação pleiotrópica, quando um gene causa a formação de várias características.

Por exemplo, o gene para ataxia-telangiectasia autossômica recessiva, ou Síndrome de Louis Bar(11q23.2) é responsável pelo dano simultâneo a pelo menos seis sistemas do corpo (sistemas nervoso e imunológico, pele, membranas mucosas do trato respiratório e gastrointestinal, bem como a conjuntiva dos olhos).

Outros exemplos: genes Síndrome de Bardet-Biedl(16q21) causa demência, polidactilia, obesidade, retinite pigmentosa; o gene da anemia de Fanconi (20q13.2-13.3), que controla a atividade da topoisomerase I, causa anemia, trombocitopenia, leucopenia, microcefalia, aplasia do rádio, hipoplasia do metacarpo do primeiro dedo, malformações do coração e rins , hipospádia, manchas de pigmentação da pele, aumento da fragilidade dos cromossomos .

Diferencie pleiotropia primária de secundária.

Pleiotropia primária devido a mecanismos bioquímicos de ação da proteína enzimática mutante (por exemplo, falta de fenilalanina-4-hidroxilase na fenilcetonúria).

pleiotropia secundária devido a complicações do processo patológico que se desenvolveu como resultado da pleiotropia primária.

Por exemplo, devido ao aumento da hematopoiese e hemossiderose dos órgãos parenquimatosos, um paciente com talassemia desenvolve espessamento dos ossos do crânio e síndrome hepatolienal.

Ambos os termos foram introduzidos em 1926. O. Vogt para descrever a variação em fenótipos mutantes.

expressividade- Esse grau de manifestação característica mutante no fenótipo. Por exemplo, uma mutação sem olhos em Drosophila causa redução dos olhos, cujo grau não é o mesmo em indivíduos diferentes.

Penetrância - Esse frequência, ou probabilidade de manifestação fenótipo mutante entre todos os indivíduos portadores da mutação dada. Por exemplo, 100% de penetrância de uma mutação recessiva significa que em todos os indivíduos homozigotos ela aparece no fenótipo. Se fenotipicamente for encontrado apenas na metade dos indivíduos, então a penetrância da mutação é de 50%.

mutações condicionais

Essas mutações só aparecem quando certas condições são atendidas.

Mutações sensíveis à temperatura. Mutantes deste tipo vivem e se desenvolvem normalmente sob um ( permissivo) temperatura e detectar desvios em outra ( restritivo). Por exemplo, em Drosophila, sensível ao frio (a 18 ° C) ts - mutações (sensíveis à temperatura) e sensíveis ao calor (a 29 ° C) ts -mutações. A 25°C, o fenótipo normal é mantido.

Mutações de sensibilidade ao estresse. Nesse caso, os mutantes se desenvolvem e parecem normais se não forem submetidos a nenhuma influência estressante. Sim, mutantes. sesB (sensível ao estresse) Drosophila em condições normais não apresenta nenhuma anormalidade.

No entanto, se o tubo de ensaio for agitado abruptamente, as moscas entrarão em convulsão e ficarão incapazes de se mover.

Mutações auxotróficas em bactérias. Eles sobrevivem apenas em meio completo ou mínimo, mas com a adição de uma ou outra substância (aminoácido, nucleotídeo, etc.).

Métodos de contabilidade de mutação

Peculiaridades dos métodos de contabilidade de mutação. Os métodos de detecção de mutações devem ser diferentes dependendo do modo de reprodução do organismo. Mudanças morfológicas visíveis são facilmente consideradas; é mais difícil determinar as mudanças fisiológicas e bioquímicas em organismos multicelulares. Mais fácil de encontrar dominante visível mutações que podem ser heterozigotas na primeira geração são mais difíceis de analisar mutações recessivas, Eles são necessários homozigoto.

Para objetos geneticamente bem estudados (drosophila, milho, vários microorganismos), é muito fácil estudar uma nova mutação. Por exemplo, para Drosophila, métodos especiais foram desenvolvidos para explicar a frequência de mutações.

Método СlВ. Möller criou uma linha de moscas de fruta СlВ (cel b) que tem um dos x- cromossomos marcados com um gene dominante Barra (B) E inversão, chamado COM . Essa inversão evita o crossing over e tem um caráter recessivo efeito letal – eu. É por isso que a linha é nomeada СlВ .

As fêmeas deste linha do analisador cruzados com machos da amostra do estudo. Se os machos forem retirados população natural, então podemos estimar a frequência de voos nele. Ou pegue machos tratado com um mutagênico. Nesse caso, estima-se a frequência de mutações letais causadas por esse mutagênico.

EM F1 selecionar fêmeas СlВ/+, heterozigoto para a mutação bar, e cruz individualmente (cada fêmea em um tubo separado com um macho selvagem). Se no cromossomo testado sem mutação, então a prole terá duas classes de fêmeas e uma classe de machos ( B+), porque os machos СlВ morrer devido à presença de letal eu , ou seja a divisão total de gênero será 2:1 (Ver foto).

Se no cromossomo experimental tem uma mutação letal eu sou , então em F 2 serão apenas fêmeas, já que os machos de ambas as classes morrerão - em um caso devido à presença de moscas em x-cromossoma СlВ, no outro - pela presença de eu sou no experimental x-cromossomo (veja a figura). Determinando a razão de um número x-cromossomos (tubos de ensaio com cruzes individuais) em que surgiu letal, para o número total de estudados x-cromossomos (tubos de ensaio), contam a frequência de mutações letais em um determinado grupo.

Møller modificou repetidamente seu método para detectar letais em x- Cromossomo de Drosophila, resultando em tal linhas - analisadores, Como Mu-5 , e depois linhas - balanceadores básico, Bins e etc

Método Cy L/Pm . Para explicar mutações letais em autossomos moscas de fruta usam linhas letais equilibrados. Para a manifestação de uma mutação letal recessiva em um autossomo, também é necessário que seja em estado homozigoto. Para fazer isso, é necessário colocar duas cruzes e manter registros de descendentes em F3. para detectar letal segundo cromossomo usar uma linha Cy L/Pm (SIL PEM) (ver figura).

As moscas desta linha segundo cromossomo duas mutações dominantes Cy (Encaracolado - asas curvas ) E eu (lobo - olhos lobulares pequenos ) , cada um dos quais no estado homozigoto causa um efeito letal. As mutações são estendidas inversões em diferentes braços do cromossomo. Ambos " trancar» atravessando. O cromossomo homólogo também tem uma mutação dominante - inversão PM (Ameixa - Olhos castanhos). O macho analisado é cruzado com uma fêmea da linha CyL/Pm (nem todas as classes descendentes são mostradas na figura).

EM F1 selecionar machos CyL/Pm+ E individualmente cruzá-los com fêmeas da linha original Cy L/Pm . EM F2 selecione machos e fêmeas Cy L em que o cromossomo homólogo é o teste. Como resultado do cruzamento entre eles, são obtidas três classes de descendentes. Um deles morre devido à homozigose para mutações Cy E eu , outra classe de descendentes são heterozigotos CyL/Pm+, bem como a classe de homozigotos para o cromossomo testado. O resultado final são moscas. Cy L E Cy+L+ em relação a 2:1 .

Se o cromossomo de teste tiver mutação letal, na descendência do último cruzamento será só voa Cy L . Usando este método, é possível levar em consideração a frequência de mutações letais recessivas no segundo cromossomo da Drosophila.

Contabilização de mutações em outros objetos. Métodos de detecção de mutação semelhantes foram desenvolvidos para outros objetos. Eles são baseados nos mesmos princípios:

1) descobrir recessivo A mutação pode ser traduzida em homo- ou hemizigoto estado,

2) é possível levar em consideração com precisão a frequência de mutações emergentes apenas sob a condição falta de cruzamento em indivíduos heterozigotos.

Para mamíferos(rato, coelho, cão, porco, etc.) foi desenvolvido um método para contabilizar a frequência de ocorrência dominante letal mutações. A frequência das mutações é julgada pela diferença entre o número corpo lúteo no ovário e em desenvolvimento embriões em uma fêmea grávida aberta.

Contabilizando a frequência de mutações em humanos muito difícil, porém análise genealógica , ou seja análise de pedigrees, permite estabelecer a ocorrência de novas mutações. Se uma característica não foi encontrada no pedigree dos cônjuges por várias gerações, e apareceu em um dos filhos e passou a ser transmitida para as próximas gerações, então a mutação surgiu no gameta de um desses cônjuges.

Contabilização de mutações em microorganismos. É muito conveniente estudar mutações em microrganismos, pois todos os seus genes no singular e as mutações aparecem na primeira geração.

Mutantes são fáceis de detectar método de impressão, ou réplicas, que foi proposto pelos cônjuges E. E J. Lederbergs.

Para identificar mutações de resistência em E. coli ao bacteriófago T1, as bactérias são semeadas em ágar nutriente para formar colônias individuais. Essas colônias são então reimpressas usando uma réplica de veludo em placas revestidas com uma suspensão de partículas de fago T1. A maioria das células do sensitivo original ( toneladas ) as culturas não formarão colônias, pois são lisadas por um bacteriófago. Apenas colônias mutantes individuais crescerão ( TonR ) são resistentes ao fago. Ao contar o número de colônias nas variantes de controle e experimentais (por exemplo, após irradiação com luz ultravioleta), é fácil determinar a frequência das mutações induzidas.

Palestra sobre o tema "Herança de traços em cruzamentos monohíbridos, dihíbridos e polihíbridos. Interação entre genes. Penetrância e expressividade dos genes", para a especialidade Medicina Geral, OP. 05 GENÉTICA HUMANA COM BÁSICO DE GENÉTICA MÉDICA

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PALESTRA

TÓPICO: Herança de caracteres em cruzamentos monoíbridos, diíbridos e poliíbridos. Interação entre genes. Penetrância e expressividade dos genes.

PLANO.

Genótipo e fenótipo.
Interação de genes alélicos e não alélicos: dominância completa e incompleta, codominância, epistasia, complementaridade, polimerismo, pleiotropia.

A essência das leis de herança de traços em humanos.

Os principais padrões de herança de traços em gerações foram descobertos pelo pesquisador tcheco G. Mendel, que publicou em 1866

Antes de G. Mendel, a teoria da chamada hereditariedade "fundida" era geralmente aceita. Sua essência era que durante a fertilização, os "começos" masculinos e femininos se misturavam "como tintas em um copo d'água", dando origem a um novo organismo.

G. Mendel lançou as bases para ideias sobre a natureza discreta da substância hereditária e sobre sua distribuição durante a formação de células germinativas em híbridos.

Em cada experimento, ele se concentrou em uma característica, e não na planta como um todo, selecionando aquelas características nas quais as plantas diferiam claramente.

Antes de cruzar plantas entre si, ele se certificou de que elas pertenciam linhas limpas. Para fazer isso, G. Mendel criou várias variedades de ervilhas por dois anos para selecionar aquelas linhagens onde a característica sempre foi reproduzida na prole de geração em geração (cor dos cotilédones, arranjo das flores, comprimento da planta, etc.).

Primeiro Os experimentos de G. Mendel levaram em conta apenas um par de sinais. Essa travessia é chamada monohíbrido.

Monohíbrido chamado cruzamento, que leva em conta os padrões de herança de um par de traços alternativos e contrastantes.

sinal - qualquer característica de um organismo, isto é, qualquer qualidade individual ou propriedade dele, pela qual dois indivíduos podem ser distinguidos. Nas plantas, estes são a forma da corola (por exemplo, simétrica-assimétrica) ou sua cor (púrpura-branca), a taxa de maturação da planta (precoce-tardio-maturação), resistência ou suscetibilidade a doenças, etc.

Inicialmente, as características eram chamadas de alelos. Mais tarde, as palavras "alelo" e "gene" começaram a ser usadas como sinônimos. Genes alélicos (genes que determinam a mesma característica) estão localizados no mesmo locus de cromossomos homólogos. Um organismo diplóide não pode ter mais do que dois alelos do mesmo gene. Lembre-se de que um gene é recebido de cada pai.

Figura 16 Genes alélicos.

cruzamento monohíbrido.

Quando plantas com sementes amarelas foram cruzadas com plantas com sementes verdes na primeira geração de híbridos, foram obtidas plantas com apenas sementes amarelas.

Não houve formas de transição na prole.

Eles, por sua vez, sendo cruzados entre si, deram descendência composta por plantas, tanto com sementes amarelas quanto verdes. A proporção de sementes amarelas para sementes verdes foi de 3:1.

Ao resumir uma série de experimentos sobre várias características das ervilhas, as leis básicas de Mendel foram formuladas.

Lei da Dominância ou Lei da Uniformidadehíbridos de primeira geração.

Ao cruzar indivíduos que diferem entre si em uma característica, na primeira geração de híbridos, obtém-se descendentes uniformes que são semelhantes a apenas um dos pais.

O recurso correspondente do outro pai não é mostrado.

A característica que apareceu na primeira geração de híbridos é chamada dominante e não manifestado - Traço recessivo.

Em humanos, um exemplo típico de traço dominante é a braquidactilia (encurtamento uniforme dos dedos), e recessivo é a ausência da enzima fenilalanina hidroxilase, levando ao desenvolvimento de uma doença grave - fenilcetonúria.

lei de divisãona segunda geração de híbridos, indivíduos com características dominantes e recessivas aparecem na proporção de 3:1.

G. Mendel introduziu os símbolos: A - para uma característica dominante e a - para uma característica recessiva, implicando que as próprias características são determinadas por fatores discretos de hereditariedade - inclinações (mais tarde foram chamadas genes).

Os gametas de cada pai carregam um desses genes.

Em experimentos com ervilhas, nos gametas de um dos pais existe um gene que determina a cor amarela das sementes e o outro - a cor verde das sementes. Esses genes correspondentes são chamados de genes alélicos.

Alelo (do grego a11e1op - outro, diferente) - uma das duas ou mais formas alternativas de um gene que possui uma localização específica no cromossomo e uma sequência de nucleotídeos única.

É costume designar com caracteres alfabéticos:

organismos progenitores - P,
primeira geração de híbridos - F1e segunda geração - F2obtido do cruzamento de indivíduos da primeira geração entre si.

As plantas progenitoras pertencentes a linhas puras têm dois alelos dominantes (AA) ou dois recessivos (aa) e formam apenas um tipo de gameta (A ou a, respectivamente).

Tais organismos são chamados homozigoto.

Todos os seus descendentes F1carregará tanto o gene para o traço dominante quanto o gene para o traço recessivo, ou seja, ele vai heterozigoto.

Em uma imagem literal, fica assim:

Se considerarmos a cor das sementes de ervilha, então as sementes parentais amarelas serão homozigotas, enquanto as sementes amarelas resultantes do cruzamento serão heterozigotas, ou seja, eles terão genótipos diferentes (Aa).

Em humanos, um exemplo de cruzamento monoíbrido é a maioria dos casamentos entre portadores heterozigotos de alelos patológicos recessivos responsáveis por várias formas de distúrbios metabólicos (galactosemia, fenilcetonúria, etc.)

Tudo descrito acima refere-se à herança de manifestações alternativas de um traço.

Cruzamento diíbrido.

A lei da herança independente de traços: com di- e poli-híbridosNos cruzamentos de híbridos, cada par de características é herdado independentemente um do outro, dividindo-se na proporção de 3:1, e pode ser combinado independentemente com outras características.

Em um dos experimentos, G. Mendel cruzou plantas com sementes redondas amarelas (dominantes) com plantas cujas sementes eram verdes e rugosas (recessivas).

Os genes responsáveis pela forma arredondada das sementes e sua cor amarela (vamos denotá-los pelas letras K e G, respectivamente) dominam seus alelos que determinam a forma enrugada (k) e a cor verde (g).

A proporção dos quatro tipos de sementes na segunda geração de híbridos F2 foi a seguinte: 315 amarelo redondo, 108 verde redondo, 101 amarelo rugoso e 32 verde rugoso, respectivamente. Este resultado está de acordo com a distribuição esperada de 9:3:3:1 com base na hipótese de transmissão independente do traço, uma vez que a proporção de 3:1 é bem observada para cada caráter individual.

Um exemplo semelhante de cruzamento de dois heterozigotos em humanos é o casamento de dois indivíduos míopes com pigmentação normal, pois em humanos o gene da miopia (A) domina sobre os normais m visão (a), e o gene que determina a pigmentação normal (B) domina sobre o albinismo (c). Nesse casamento, ambos os pais terão o genótipo AaBv e formarão quatro tipos de gametas: AB, AB, aB, av. A divisão por fenótipo nas crianças será a seguinte: 9 - míopes, com pigmentação normal; 3 - míope, albino; 3 - visão normal, pigmentação normal; 1 - visão normal, albino. Mas se considerarmos todos os descendentes de apenas um par de características, veremos que cada característica se divide em uma proporção de 3:1, ou seja, características se comportam de forma independente.

Genótipo e fenótipo.

O genótipo é a totalidade genes caracterizando este organismo.

Fenótipo - totalidade sinais , manifestado como resultado ações genes em certos condições ambiente. Este termo também pode ser usado em relação auma das alternativas.

Interação de genes alélicos e não alélicos:

dominância completa e incompleta,

codificação, epistasia,

complementaridade,

polimerismo, pleiotropia.

Interação de genes alélicos

Tal forma de interação de genes alélicos como dominância e recessividade é um exemplo de interações alélicas.

Porém, logo após a segunda descoberta das leis de Mendel, foram descobertos fatos que indicam a existência de outras formas de relações intergênicas no sistema genótipo.

Assim, descobriu-se que o domínio de algumas características sobre outras é um fenômeno generalizado, mas não universal.

Em alguns casos existedominância incompleta: o híbrido F1 é caracterizado por uma característica intermediária entre os parentais. Tal exemplo é o aparecimento de flores de boca-de-rosa quando flores vermelhas e brancas são cruzadas. Nesse caso, as diferenças de cor são devidas a um par de genes alélicos nos quais não há dominância.

Muitos, talvez todos, genes em diferentes organismos existem em mais de duas formas alélicas, embora um organismo diplóide não possa carregar mais de dois alelos. Este fenômenoalelismo múltiplo.

Pela primeira vez, vários alelos foram descobertos no locus branco em Drosophila por T. Morgan e seus colegas de trabalho. A peculiaridade das relações alélicas é que os alelos podem ser dispostos em sequência em ordem decrescente do grau de dominância.

Assim, o gene de olhos vermelhos - o tipo selvagem (mais comum na natureza) - dominará todos os outros alelos. Há cerca de 15 deles no total. Cada membro subsequente da série de alelos dominará todos os outros membros, exceto o anterior. Existênciaalelos múltiplosem si indica a natureza relativa da dominância, bem como o fato de que ela se manifesta em condições ambientais específicas.

Há casos em que a relação de dominância e recessividade está ausente e ambos os alelos aparecem no fenótipo. Aqui estamos falando sobreco-dominância.

Por exemplo, se um dos pais tem tipo sanguíneo A e o outro - B, então no sangue de seus filhos existem antígenos característicos tanto do grupo A quanto do grupo B. Esses genes são chamados de genes codominantes. Eles são representados por dois ou mais alelos.

Interação de genes não alélicos:complementaridade, epistasia e polimerismo.

Um exemplo de interação de genes complementares em humanos é a formação de uma proteína específica de interferon em células imunocompetentes do corpo, associada à interação de dois genes não alélicos localizados em cromossomos diferentes.

Epistasia - supressão de um gene por outro gene não alélico.

Um gene supressor - um supressor, atua em um gene suprimido de acordo com um princípio próximo à dominância - recessividade. A diferença é que eles não são alélicos, ou seja, ocupam diferentes loci em cromossomos X homólogos e não homólogos.

Um exemplo de epistasia humana é o chamado "fenótipo de Bombaim". Sabe-se que a herança dos grupos sanguíneos ABO em humanos está sob o controle de um gene (I), no qual se distinguem 3 alelos - 1 a, eu b, eu o . Para implementar a informação de cada alelo, é necessária a presença do alelo dominante H de outro locus gênico.

Se o indivíduo for homozigoto para o sistema H (ou seja, hh), então o alelo I b O sistema ABO não pode mostrar seu efeito. Uma pessoa com a constituição genética de BB e BO deve ter o grupo sanguíneo III. Se ele também for homozigoto hh, então na reação de aglutinação, o alelo B não aparecerá nele e a pessoa será reconhecida como tendo o primeiro grupo sanguíneo.

Polimerismo.

Eles falam sobre polimerismo no caso da presença de vários genes que afetam igualmente uma característica.

Sua ação é muitas vezes cumulativa.

Manifestação. tal ação dependerá do número de alelos dominantes.

Assim, com ação aditiva, o fenótipo será mais pronunciado com o genótipo AABB do que com AaBv. Por exemplo, a pigmentação da pele humana varia do branco ao preto. Dos casamentos entre negros e brancos, nascem crianças com uma cor de pele intermediária, os chamados mulatos. No caso de casamentos entre mulatos, os descendentes podem ter qualquer cor de pele – do negro ao branco. Supõe-se que a diferença na pigmentação da pele entre brancos e negros se deva à ação de três ou quatro genes não alélicos, cada um dos quais afeta quantitativamente a cor da pele aproximadamente da mesma maneira.

Ação pleiotrópica dos genesação independente ou autônoma de um gene em diferentes órgãos e tecidos, ou seja, a influência de um gene na formação de várias características.

Pleiotropia primáriadevido aos mecanismos bioquímicos de ação de uma proteína ou enzima mutante - os produtos primários dos alelos mutantes. Vamos dar exemplos para ilustrar este ponto.

Alelos mutantes de vários genes que controlam a síntese de colágeno e fibrilina levam a uma violação das propriedades do tecido conjuntivo.

Como o tecido conjuntivo é a base de todos os órgãos e tecidos, a influência múltipla dessas mutações no quadro clínico (fenótipo) em doenças hereditárias do tecido conjuntivo como, por exemplo, a síndrome de Ehlers-Danlos e a síndrome de Marfan, que se manifesta, em particular , por alterações características no sistema esquelético, é compreensível. , prolapso da válvula mitral do coração, expansão do arco aórtico, subluxação do cristalino (devido à fraqueza do ligamento zinn).

Outro exemplo são os danos múltiplos ao corpo na neurofibromatose, quando o resultado da ação pleiotrópica primária do gene mutante é o dano aos sistemas nervoso e esquelético, pele e órgão da visão e outros sintomas.

Outro exemplo do efeito pleiotrópico primário do gene pode ser considerado os sintomas característicos de uma síndrome hereditária como a síndrome de Barde-Biedl, que se manifesta por uma combinação de obesidade, mãos e/ou pés com seis dedos, subdesenvolvimento dos órgãos genitais , retardo mental e uma lesão característica do órgão da visão em indivíduos doentes.

Pleiotropia secundária -danos ao corpo podem ser devidos a complicações de processos patológicos primários, entre os quais a relação pode ser traçada.

Por exemplo, em uma das doenças monogênicas de herança autossômica recessiva - a fibrose cística - há um erro na síntese de uma proteína transmembrana que fornece transporte iônico nas célulasglândulas exócrinas.

A violação do transporte de íons Na e Cl leva à formação de muco espesso nos brônquios, na parte exócrina do pâncreas e / ou em outras glândulas exócrinas (sexual e sudorípara), o que acarreta processos inflamatórios secundários, bloqueio dos ductos excretores, digestão prejudicada dos alimentos e o desenvolvimento de processos inflamatórios secundários.

Penetrância e expressividade dos genes humanos.

A penetrância é a probabilidade de expressão de um gene em seus notórios portadores. Se a expressão fenotípica for observada em todos os portadores, fala-se de completa, 100% de penetrância. Porém, em muitas doenças isso não ocorre, sendo observada penetrância incompleta. Nesses casos, eles falam sobre predisposição (para diabetes, esquizofrenia, doenças cardiovasculares, etc.); mesmo um portador do gene correspondente pode ser saudável. Os métodos modernos de diagnóstico permitem, em muitos casos, identificar o transporte de genes defeituosos.

O conceito de expressividade reflete o grau de expressão de um traço.

A expressividade de um gene caracteriza a gravidade diferente da doença com o mesmo genótipo. A expressividade do gene caracteriza a gravidade diferente da doença com o mesmo genótipo.

Assim, por exemplo, em uma das síndromes autossômicas dominantes - síndrome de Holt-Oram (síndrome "mão-coração") - uma lesão característica do sistema esquelético pode variar de um rádio ligeiramente subdesenvolvido até sua ausência com a formação de mão torta radial.

Um exemplo da expressividade variável da doença são também as diferenças na gravidade de uma doença hereditária autossômica dominante tão frequente quanto a neurofibromatose. Muitas vezes, mesmo na mesma família, existem pacientes com curso leve (presença de manchas senis, um pequeno número de neurofibromas, "sardas" nas dobras da pele) e curso grave da doença (com tumores de o sistema nervoso central, malignidade de neurofibromas e outros sintomas formidáveis).

Aula prática

Resolução de problemas simulando cruzamento mono-híbrido, di-híbrido e poli-híbrido

Esses conceitos foram introduzidos pela primeira vez em 1926 por N.V. Timofeev Ressovsky e O. Vogt para descrever a manifestação variável de traços e os genes que os controlam. expressividade existe um grau de expressão (variação) da mesma característica em diferentes indivíduos que possuem um gene que controla essa característica. Há baixa e alta expressividade. Considere, por exemplo, a gravidade diferente da rinite (nariz escorrendo) em três pacientes diferentes (A, B e C) com o mesmo diagnóstico de IRA. No paciente A, a rinite é leve (“cheirar”), o que permite dispensar um lenço durante o dia; no paciente B, a rinite é moderadamente expressa (2-3 lenços diários); O paciente C tem um alto grau de rinite (5-6 lenços). Ao falar da expressividade não de um sintoma isolado, mas da doença como um todo, os médicos costumam avaliar o quadro do paciente como satisfatório ou de gravidade moderada, ou grave,

aqueles. neste caso, o conceito de expressividade é semelhante ao conceito de "gravidade do curso da doença".

Genecópia e suas causas
Genocópias (lat. genocópia) são fenótipos semelhantes formados sob a influência de diferentes genes não alélicos.
Vários sinais semelhantes na manifestação externa, incluindo doenças hereditárias, podem ser causados por vários genes não alélicos. Esse fenômeno é chamado de genocópia. A natureza biológica das genocópias reside no fato de que a síntese das mesmas substâncias na célula, em alguns casos, é realizada de maneiras diferentes.

As fenocópias - alterações de modificação - também desempenham um papel importante na patologia hereditária humana. Devem-se ao fato de que no processo de desenvolvimento, sob a influência de fatores externos, uma característica que depende de um determinado genótipo pode mudar; ao mesmo tempo, os traços característicos de outro genótipo são copiados.

teriziruyutsya defeitos de diferentes enzimas, mas se manifestam pelos mesmos (ou semelhantes) sintomas dismorfismo gargoílico ou o fenótipo do ringer Quasimodo - personagem principal do romance "Catedral de Notre Dame" do clássico da literatura francesa Victor Hugo. Um fenótipo semelhante é frequentemente observado em mucolipidoses (distúrbios do metabolismo lipídico).

Outro exemplo de polylocus é a fenilcetonúria. Agora, não só o seu tipo clássico, devido a uma deficiência de fenilalanina-4-hidroxilase (12q24.2), mas também três formas atípicas foram identificadas: uma causada por uma deficiência de di-hidropteridina redutase (4p15.1), e duas mais são causadas por uma deficiência das enzimas piruvoiltetrahidropterina sintetase e tetrahidrobiopterina (correspondentes a genes ainda não identificados).

Causas do segundo grupo une a heterogeneidade intralocus. É devido ao alelismo múltiplo (ver Capítulo 2) ou à presença compostos genéticos, ou heterozigotos duplos possuindo dois alelos patológicos idênticos em loci idênticos de cromossomos homólogos. Um exemplo desta última é a talassemia beta heterozigótica (11p15.5), que resulta de deleções de dois genes que codificam as cadeias beta de globinas, levando à elevação da hemoglobina HbA 2 e elevação (ou normal) da hemoglobina HbF.

Causas do terceiro grupo combina heterogeneidade devido a mutações em pontos diferentes no mesmo gene. Um exemplo é a fibrose cística (7q31-q32), que se desenvolve devido à presença de quase 1.000 mutações pontuais no gene responsável pela doença. Com um comprimento total do gene da fibrose cística (250 mil bp), espera-se detectar até 5.000 dessas mutações nele. Esse gene codifica uma proteína responsável pelo transporte transmembrana de íons cloreto, o que leva ao aumento da viscosidade da secreção das glândulas exócrinas (sudoríparas, salivares, sublinguais etc.) e ao bloqueio de seus ductos.

Outro exemplo é a fenilcetonúria clássica, causada pela presença de 50 mutações pontuais no gene que codifica a fenilalanina-4-hidroxilase (12q24.2); no total, espera-se que mais de 500 mutações pontuais do gene sejam detectadas nesta doença. A maioria deles surge de polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (RFLP) ou polimorfismo de número de repetição em tandem (VNTP). Encontrado: a principal mutação do gene da fenilcetonúria nas populações eslavas é R408 W/

Efeito de pleiotropia

Diferencie pleiotropia primária de secundária. Pleiotropia primária devido a mecanismos bioquímicos de ação da proteína enzimática mutante (por exemplo, falta de fenilalanina-4-hidroxilase na fenilcetonúria).

pleiotropia secundária devido a complicações do processo patológico que se desenvolveu como resultado da pleiotropia primária. Por exemplo, devido ao aumento da hematopoiese e hemossiderose dos órgãos parenquimatosos, um paciente com talassemia desenvolve espessamento dos ossos do crânio e síndrome hepatolienal.

Expressividade: não é a mesma manifestação de um traço em indivíduos que apresentam esse traço; o grau de manifestação fenotípica da mutação. Um exemplo é a manifestação da mutação Lobe, que altera os olhos em Drosophila. A mutação é dominante, mas se compararmos indivíduos heterozigotos, então, apesar do mesmo genótipo, sua manifestação é muito diferente - desde a completa ausência de olhos até olhos grandes quase selvagens. No meio, existem indivíduos com todas as variações oculares possíveis. Este é um caso de expressividade variável. No caso mais simples, pode-se falar de uma manifestação forte e fraca de uma característica se o alelo que codifica essa característica for penetrante. A penetrância é uma característica qualitativa que leva em conta apenas a manifestação ou não de uma característica. A expressividade leva em conta o lado quantitativo da manifestação do traço, se ele se manifestou.

A expressividade reflete a natureza e gravidade dos sintomas, bem como a idade de início da doença. Um exemplo claro dessa variabilidade é o MEN tipo I.

Às vezes, em doenças dominantes caracterizadas pela formação de tumores, as diferenças na expressividade são devidas a mutações adicionais nos genes supressores de tumor.

Doenças como a doença de Huntington e a doença renal policística aparecem em diferentes idades, muitas vezes apenas em adultos, apesar de o gene mutante estar presente nos pacientes desde o nascimento. Não está totalmente claro se a variabilidade na idade de início da doença deve ser considerada como resultado da expressividade variável. Por um lado, para provar a penetrância incompleta, é necessário um exame completo dos familiares e observação ao longo de suas vidas. Por outro lado, a ausência de expressão pode ser considerada como expressão mínima do gene.

A expressividade variável, até a completa ausência de expressão gênica, pode ser devida a:

A influência de genes localizados no mesmo ou em outros loci;

O impacto de fatores externos e aleatórios.

Por exemplo, a gravidade da ovalocitose hereditária, causada por um defeito na espectrina alfa, depende do grau de expressão gênica. Nos heterozigotos, a baixa expressão do alelo mutante facilita a doença, enquanto o alelo homólogo (alelo trans) a agrava.